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“悲喜柴胡”—— 70年临床退烧史VS就此作别儿童临床 记者:董忱 王欣芳       2018-06-08      点击量:2073次 标签:深度




▲国家药监局发布公告,要求柴胡注射液修订说明书,增加“儿童禁用”等条款。




事件:柴胡注射液明确“儿童禁用”

529日晚间,国家药监局发布公告,修订柴胡注射液说明书,在“禁忌”类目中,明确“儿童禁用”。除增添儿童禁用的禁忌项外,国家药监局要求柴胡注射液在说明书中增加警示语,增加不良反应和注意事项内容。

在国家药监局此次发布的公告中,柴胡注射液的“不良反应”一项明确增加8种,包括过敏反应、全身性反应以及皮肤及其附件、呼吸系统、心血管系统、神经精神系统、消化系统、用药部位等的不良反应。公告还要求在“注意事项”中增加:禁止超功能主治用药、无发热者不宜、严禁混合配伍,谨慎联合用药、不超剂量、不长期连续用药等多项内容。

记者查阅相关资料发现,医疗资源稀缺的1940年代,第一支“柴胡注射液”诞生在八路军简陋的制药厂里,当时它被命名为“瀑澄利尔”,主治“流感、回归热、产褥热、肺结核发展期发热”,并能对付“顽固疟疾”。1954 12 月,该药经过重新评定,被正式命名“柴胡注射液”,并投入大批生产,辉煌一时。

像所有药物的研发历程一样,随着临床广泛应用,柴胡注射液也出现了部分不良反应病例。

从公开资料查询得知,从 1988 年至 2005 年,就有 24 篇相关学术论文报道 41 例真实不良反应病例。其中,儿童不良反应病例并不在少数,多半表现为过敏反应、致过敏性休克、致晕厥等。

此外,因输液、肌注用药致死的事故也曾有发生。湖南一名 6 岁的男孩,因上呼吸道感染发热肌注柴胡注射液,身体广泛分布弥温性水肿红斑且大片表皮坏死,出现大小不等大疱,被诊断为大疱性表皮松解型药疹,住院治疗一周后抢救无效死亡。广州一名11岁女童,使用柴胡注射液14 mL静滴后,面部手足部出现出血点,未作处理,2小时后出现疼痛、烦躁、软瘫等症状,被诊断为过敏性休克、急性肾衰,终因抢救无效死亡。

如今,国家药监局的一纸公告,再次将“柴胡注射液”推上了风口浪尖。随着朋友圈的转发扩散,柴胡注射液的禁忌项目引起社会强烈反响,其中尤以儿童的家长为最。

在长清一家儿童医院的输液大厅里,记者就“退烧类的药物您了解多少”的话题随机采访多位家长,发现柴胡类药品出镜率较高。不少家长表示孩子发烧时曾有服用过柴胡口服液以及柴胡颗粒等药物,但也有少数家长谈到注射过柴胡注射液的经历。

“我家儿子在二岁时因高烧在社区门诊打过柴胡注射液,共注射了两天。当时没见有过多反应,但会不会有遗留副作用?”小明妈妈脸上带着恐慌。

“宝宝五个多月,反复发烧,吃了两次百服咛退烧药,后来又发烧,乡镇医院的医生开了柴胡注射液,肌肉注射。我当时问过医生,孩子这么小是否可以肌肉注射柴胡,医生当时表示没问题。现在想想很后怕。”洋洋的妈妈一直在询问后期会不会出现副作用。

 

调查:济南柴胡注射液市场几何?

近几日,记者走访了济南各大医疗机构,千佛山医院、济南市儿童医院和省中医等正规医院均表示,未使用柴胡注射液。针对儿童发热症状,开出的处方大多是遵医嘱使用的常用儿童退烧药。

记者又询问了历下区、历城区等多家社区医院和医疗诊所等,仅有一家位于泉城路附近的社区医院有这种药物。据其介绍,柴胡注射液价格低廉,几无利润可言。在这家社区医院出具的柴胡注射液包装上,记者看到该产品由“河南福森药业有限公司”生产,在“不良反应和禁忌”说明一栏仅标注“尚未明确”。包装内共包含10支针剂,目前剩余3支,对于其他7支的去向,工作人员不停地强调:“从来没有用于儿童注射,即使有家长出于性价比考虑要求使用此药,我们也会告之不良反应及副作用,不予使用。”

“健康界”APP曾作出若干调查,其调查结果显示,柴胡注射液在等级医院用量不大,部分小诊所可能还有使用。

而记者在裁判文书网上的搜索栏输入“柴胡注射液”,共显示61项与柴胡注射液有关的案例结果。据不完全统计,不论是儿童,还是成人,都有可能出现注射柴胡后过敏的状况,致残、甚至死亡。记者梳理后发现,这些案例中,柴胡的注射地大部分为私人诊所、村卫生站以及县、乡卫生院等地方。

值得注意的是,在记者采访过程中,山东省中医院儿科主任医师张葆青等多位专业人士均表示,对柴胡注射液增加安全风险提示,目的不是将其推到不受欢迎的市场边缘,而是促进它以及中药注射液完善工艺和提高品质。

实际上,在记者梳理相关文件发现,在2017年总体注射剂不良反应或事件报告中,化学药品占84.8%,中药占13.5%,生物制品占1.7%。也就是说,化学药品注射剂发生的不良反应或事件报告的绝对数量远远高于中药注射剂,约为其6.3倍。当然,化学注射剂的使用频次也多得多。柴胡注射液等中药注射剂问题是否更严重,还需考虑平均事故率比等数据,有待进一步论证。

多位医疗人士表示,基于柴胡注射液安全性的讨论,医疗机构未来更应做好注射剂临床使用的安全培训,并加强不良反应的研究,指导医护人员和患者合理用药。

 


▲图为河南福森药业有限公司生产的柴胡注射液。 董忱/图


▲目前市场上的柴胡注射液,不良反应均提示为“尚不明确”。





追踪:药企的产业切口

根据药源网的显示信息表明,拥有国药准字的柴胡注射液生产厂家共有85家,其中位于山东的生产厂家共有3家,分别是山东岳草堂药业有限公司(下称“岳草堂药业”),鲁南贝特制药有限公司(下称“鲁南贝特”),以及荣昌制药(淄博)有限公司(下称“荣昌制药”)。

岳草堂药业和荣昌制药官网的企业产品名录,均未有柴胡相关产品。记者致电岳草堂药业,对方女性工作人员表示,公司近几年均未生产柴胡注射液等产品,2017年底相关批文认证也已过期。

岳草堂药业的官网显示,其前身为山东泰安红旗制药厂(中国人民解放军第9836工厂),目前以中成药制剂为主,现有生产能力为:片剂30亿片/年、颗粒剂5亿袋/年、注射剂1.2亿支/年、口服液8000万支/年。

据这位工作人员表示,岳草堂药业目前拥有独家生产的中成药针剂产品当归寄生注射液。当归寄生注射液为穴位注射,具有舒筋活络、祛风湿、镇痛之功效。在在其官网2014年底发布的产品简介网页,特别标有“全国独家品种,利润空间巨大”等字样,药理作用、产品优势、产品定位等均有阐述,并附有招商电话。但对于药物不良反应和注意事项等内容,则并无列举与介绍。

齐鲁制药有限公司是山东知名药企,记者电话联系了其宣传部王姓负责人,其表示“齐鲁制药生产的是西药注射液,从来没有生产过中药注射液。对医药领域出现的比较敏感的公众事件,我们都持谨慎态度,对外几乎不发声,不表态,像这次的柴胡事件我们领导也不会表什么态。”

鲁南贝特是鲁南制药集团的下属单位。记者致电鲁南制药集团,负责宣传的杜先生表示“贝特制药主要生产原料药以及西药、化学合成药等,目前没有生产中药的资质,我们也没有柴胡品种。公司旗下中药厂是鲁南厚普,主要产品包括口服液、丸剂、片剂,但一直未生产中药注射液,主要考虑的是中药提取的不确定性、不稳定性。”他同时强调,作为药品生产企业,为患者提供优质合格的药品是其责任和义务。

记者随后又拨通了外省几家柴胡注射液的主要生产药企。总部位于河北省石家庄的神威药业集团有限公司在中药注射液生产方面已经有超过15年经验,目前是国内较大的中药注射液生产企业。其工作人员解释说:“国家食药监总局曾于今年2月发布指导原则,对中成药说明书作出规范。柴胡注射液说明书也具有相似的问题,我们接到药监局通知后会按规定处理,现在我们投入市场的柴胡注射液数量占比非常少,考虑中药注射液的安全性,我们的产量一直是逐年减少的。”

云南白药集团股份有限公司办公室的王先生表示,儿童由于身体柔弱,更易受到不良反应的危害。本着审慎的态度,在该药的说明书里增加“儿童禁用”,是比较客观和得体的做法。他表示“已接到药监局通知,下批出厂的注射液会注明‘儿童禁忌’”。

据了解,虽然山东药企未曾过多涉及注射剂领域,但中药注射剂发展至今,已经形成巨大的市场。《法治周末》在2017年的一篇报道中曾提到一个数据,即目前销售规模在800亿元左右,140多个品种1000多个批文。

媒体曾针对中药注射剂采访过临床医生,一些医生认为:“中药注射剂不是不能治病,相反,在有些时候,它的疗效相当不错。”但与此同时,中药注射剂的不良反应率也非常的高。

记者查阅去年全国药物不良反应报告发现,按照药品给药途径统计,2017年药品不良反应报告中,静脉注射给药占61.0%、其他注射给药占3.7%、口服给药占32.0%、其他给药途径占3.3%。与2016年相比,静脉注射给药途径占比升高1.3%

正是由于静脉注射的风险较大,越来越多医生倾向于换其他更稳妥的给药方式。在政策监管和医生用药习惯改变双重因素影响下,近年来我国中药注射液市场遭遇大幅萎缩,企业自身发展将面临要不淘汰出局、要不彻底转型的选择。“其实并非一棍子打死注射液,但是中药注射液的原料药味数越多,制备工艺难度就越大,这将直接影响质量的稳定性和安全性。”业内人士认为。

有关柴胡注射液及中药注射剂相关内容,《齐鲁周刊》将持续关注。